Ohne es zu merken, werden 80 Prozent der Erwachsenen bereits in ihrer Kindheit oder Jugend infiziert. Diese Krankheit macht sich durch verschiedene Symptome bemerkbar – in der Regel zuerst mit starken Halsschmerzen bzw. Schluckbeschwerden oder mit grippeähnlichen Symptomen. Kinder zeigen in der Regel keine Symptome; eine Infektion führt häufig nicht zum Krankheitsausbruch.
Bei den meisten Menschen erfolgt die Ansteckung vor dem 5. Lebensjahr. Im Kindesalter verläuft die Infektion klinisch stumm, das heißt, die betroffenen Kinder zeigen keinerlei Krankheitszeichen. Wer einmal die Infektion durchgemacht hat, bekommt in der Regel keine weitere Mononukleose: die Krankheit hinterlässt in der Regel eine lebenslange Immunität. In der Pubertät oder im jungen Erwachsenenalter sind die Symptome zumeist ausgeprägter.
Mononukleose beginnt oft mit diffusen Beschwerden wie Fieber, Halsschmerzen, vermindertem Appetit, geschwollenen und schmerzenden Lymphknoten (vor allem im Hals) und manchmal auch Kopfschmerzen. Unter jungen Erwachsenen sind fiebrige Anzeichen, Halsschmerzen und geschwollene Lymphknoten ausgeprägter. Mandeln und Hals-Lymphknoten sind derart geschwollen, dass das Schlucken Schmerzen verursacht. Halsschmerzen dauern in der Regel länger als bei einer einfachen Angina. Die Müdigkeit ist ein weiteres wichtiges Symptom. Während die einen die Müdigkeit überhaupt nicht bemerken, spüren die anderen einen ständigen Ruhebedarf.
Andere mögliche Symptome sind Muskelschmerzen, Schwindel, Hautausschlag (Rötungen), Schwellung von Milz und Leber oder Funktionsstörungen der Leber. Manchmal kommt es zur Gelbfärbung der Haut. Mononukleose ist in der Regel ungefährlich und verschwindet von alleine. Über die Dauer der Erkrankung gibt es keine zuverlässigen Angaben. Im allgemeinen bleibt es bei einer Art von Angina, manchmal aber erstreckt sich die Müdigkeit über Wochen und Monate.